lovesouthernsocial.com

На ембріональній стадії, коли формуються всі тканини, теломераза експресується практично у всіх клітинах

Зображення: Wikimedia Commons

Фермент теломераза, який природним чином міститься в організмі людини, є відомою речовиною, яка найбільше наближається до концепції клітинного «еліксиру молодості».

У недавньому дослідженні, опублікованому в New England Journal of Medicine, бразильські та американські дослідники показали, що можна стимулювати вироблення цього білка за допомогою статевих гормонів.

Стратегія була апробована на пацієнтів із генетичними захворюваннями, пов’язаними з мутаціями гена, що кодує теломеразу, такими як апластична анемія та фіброз легенів, і виявилася здатною боротися з пошкодженням організму, спричиненим дефіцитом ферменту.

Дослідження проводилося у співпраці з Національні інститути здоров'я (NIH) Сполучених Штатів. Серед бразильських авторів – Філіп Шайнберг, керівник гематологічної служби в лікарні Сан-Хосе, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo, і Родріго Каладу, професор медичного факультету Рибейран-Прету, Університет Сан-Паулу (FMRP-USP) Центру клітинної терапії (CTC), одного з CEPID за підтримки Фонду підтримки досліджень штату Сан-Паулу (Fapesp).

«Одним із процесів, пов’язаних зі старінням, є вкорочення теломер, структур, що існують на кінцях хромосом, які служать для захисту ДНК, а також пластику на кінцях шнурків. Кожного разу, коли клітина ділиться, теломери зменшуються в розмірах, доки клітина більше не може розмножуватися, вмирати або старіти. Але фермент теломераза здатний зберегти довжину теломер незмінною навіть після поділу клітини», – пояснив Каладо.

На практиці, за словами дослідника, розмір теломер дає змогу виміряти «вік» клітини, який можна виміряти в лабораторії. Щоб запобігти цьому старінню, деякі клітини здатні за допомогою теломерази подовжувати теломери, додаючи послідовності ДНК, таким чином зберігаючи свою здатність до розмноження і свою «молодість».

На ембріональній стадії, коли формуються всі тканини, теломераза експресується практично у всіх клітинах. Після цього періоду фермент продовжують синтезувати лише ті, хто перебуває в постійному поділі, як у випадку стовбурових гемопоетичних клітин, які утворюють різні компоненти крові.

«Апластична анемія є одним із захворювань, які можуть бути викликані дефіцитом теломерази. Відбувається передчасне старіння стовбурових клітин кісткового мозку і, як наслідок, недостатнє вироблення білих і еритроцитів і тромбоцитів. Носій залежить від періодичних переливань крові і більш сприйнятливий до інфекцій», – пояснив Каладо.

Недолік теломерази також може вплинути на функціонування печінки (цироз), легенів (фіброз) та інших органів, а також збільшити ризик деяких видів раку до 1200 разів.

З 1960-х років, сказав дослідник CTC, з’явилися клінічні докази того, що пацієнти з апластичною анемією добре реагують на лікування чоловічими гормонами (андрогенами).

У 2009 році Каладо і його співробітники показали в статті, опублікованій в журналі Blood, що андрогени, які в організмі людини перетворюються в естрогени, зв’язуються з рецепторами жіночих гормонів, що існують у промоторній області гена теломерази, і, таким чином, стимулюють синтез фермент в клітинах.

«Це дослідження, яке ми щойно опублікували, було спрямоване на те, щоб побачити, чи спостерігався ефект, який ми спостерігали в лабораторії, також спостерігався у людей, і результати вказують на те, що він був», — сказав Каладо.

За словами дослідника, замість естрогену ми обрали для лікування пацієнтів андроген, оскільки цей тип препарату тривалий час використовується у випадках вродженої анемії та має перевагу стимулювання збільшення маси гемоглобіну (еритроцитів) – те, на що не здатний жіночий гормон.

клінічне дослідження

Лікування стероїдом даназолом – синтетичним чоловічим гормоном – було перевірено протягом двох років у 27 пацієнтів з мутацією в гені теломерази і які страждали на апласичну анемію. Деякі також страждали на фіброз легенів, захворювання, що характеризується заміною функціональної легеневої тканини рубцевою тканиною.

«Теломери здорової дорослої людини мають в середньому від 7000 до 9000 пар основ. Нормальна людина втрачає в середньому за рік від 50 до 60 пар основ; пацієнт з дефіцитом теломерази може втрачати від 100 до 300 пар основ на рік. Однак через два роки у пацієнтів, які отримували даназол, середня довжина теломер становила 386 пар основ», – сказав Каладо.

Крім того, маса гемоглобіну в середньому зросла з 9 грамів на децилітр до 11 г/дл. Людина без анемії зазвичай має від 12 г/дл до 16 г/дл, але спостережуваного поліпшення було достатньо, щоб зробити пацієнтів незалежними від переливання крові.

У пацієнтів з фіброзом легенів дегенеративна картина перестала розвиватися – що є великим прогресом, оскільки це захворювання, яке не лікується.

«Після закінчення протоколу прийом ліків припинили, і ми помітили падіння показників. Кілька пацієнтів повернулися до прийому ліків, але тепер у менших дозах, індивідуально підібраних для мінімізації побічних ефектів», – сказав Каладо.

Як і інші анаболічні стероїди, даназол може бути токсичним для печінки, викликати атрофію яєчок у чоловіків і деяку маскулінізацію у жінок. Деякі пацієнти, які спочатку були учасниками дослідження, вибули під час процесу через дискомфорт, такий як судоми та набряк.

У новому протоколі, який зараз триває в Центрі крові USP в Рібейран-Прету, той самий підхід тестується з іншим чоловічим гормоном для ін’єкцій під назвою нандролон. Дослідження проводиться за підтримки FAPESP та Національної ради з науково-технічного розвитку (CNPq).

«Вплив нандролону на печінку набагато менший, ніж у даназолу, і попередні результати показують покращення, принаймні з гематологічної точки зору. Теломери ще не оцінені", - сказав Каладо.

Іншою можливістю майбутнього, розмірковував дослідник, є вивчення розробки ліків, здатних зв’язуватися з рецептором естрогену і стимулювати фермент теломеразу, не викликаючи інших ефектів анаболічних гормонів в організмі.

Довголіття

Хоча результати дослідження свідчать про те, що одним із біологічних факторів старіння можна звернути увагу за допомогою вживання наркотиків, досі не зрозуміло, чи користь від лікування перевищить ризики у здорових людей, особливо якщо використання статевих гормонів бере участь.

«Це потрібно було б вивчити в рамках протоколу дослідження. Наприклад, у разі заміщення гормонів після менопаузи є ряд переваг: підтримання кісткової маси, лібідо, здоров’я серцево-судинної системи. З іншого боку, існує підвищений ризик раку молочної залози. Сьогодні це лікування більше не рекомендується без розбору», – прокоментував Каладо.

За оцінкою дослідника, можливо, що деякі групи людей, наприклад пацієнти, які проходять хіміотерапію та променеву терапію, можуть отримати користь у майбутньому від ліків, здатних стимулювати теломеразу.

«Лікування раку, як правило, прискорює старіння клітин, і, можливо, це можна змінити за допомогою стимуляції теломерази. З іншого боку, надмірне розтягування теломер може сприяти розвитку раку, оскільки це сприяє проліферації клітин. Все це ще треба буде розслідувати», – сказав він.

Статтю «Лікування даназолом при хворобах теломер» (doi: 10.1056/NEJMoa1515319) можна прочитати тут.

Джерело: агентство FAPESP